新冠病毒又称严重急性呼吸综合征冠状病毒2型(SARS-CoV-2) 利用其刺突(S)蛋白(Spike) 与宿主细胞的人血管紧张素转化酶2(hACE2)相互作用后，通过内吞作用进入细胞。
(图1)新冠病毒示意图
自2019年第一次报道新冠病毒感染至今，COVID-19显示出从最初的高死亡率和低传播率到低死亡率和高传染性的变化，然而新冠病毒感染所导致神经系统的表现及并发症同样需要引起人们的注意。COVID-19感染继发的神经系统并发症发生率高，住院COVID-19患者神经系统并发症发生率为6%-36%，20%患者有缺氧缺血性脑病。新冠病毒具有嗜神经性，可直接造成神经系统以及血脑屏障的损害。此外，新冠病毒感染引起的炎症因子风暴等因素也可以间接造成神经系统的损伤。因此，新冠病毒可导致脑炎，急性脊髓炎与急性播散性脑脊髓炎，副感染性脑病，脑血管疾病，中枢神经系统脱髓鞘疾病，癫痫，周围神经病等神经系统疾病。另外一项研究表明，嗅觉缺失、味觉障碍和头痛是急性COVID-19最常见的神经系统表现，而疲乏、脑雾、睡眠障碍以及记忆问题则是新冠后综合征神经系统表现中常见的症状。
(图2)部分新冠相关神经系统疾病
脑血管疾病
脑血管疾病是指所有脑血管结构和功能异常，及其所引起的脑功能障碍。与新冠病毒阴性相比，新冠病毒阳性更易发生脑血管疾病。卒中最常见的神经系统并发症之一，其中以缺血性卒中为主。新冠病毒可能通过造成血管内皮炎症与功能障碍、导致机体高凝状态以及诱发继发于心功能障碍的心源性脑栓塞等机制引发卒中。需要引起注意的是，新冠相关卒中患者年龄更加年轻，因此年轻人感染新冠病毒后也不能大意，尤其是患有高血压、糖尿病、血脂异常的患者。而新冠感染危重症或合并细菌感染的患者发生卒中的风险又大大增加。依据新冠病毒导致卒中发生的病生理机制，积极控制炎症反应和抗凝治疗可能是预防新冠相关卒中的有效手段。
(图3)卒中的发病机制
图源：Stamm B, Huang D, Royan R, Lee J, Marquez J, Desai M. Pathomechanisms and Treatment Implications for Stroke in COVID-19: A Review of the Literature. Life (Basel). 2022 Jan 29;12(2):207. doi: 10.3390/life12020207. PMID: 35207494; PMCID: PMC8877423.
出血性卒中较为少见，通常被认为是新冠病毒感染的罕见并发症。病毒对血管的损伤、机体凝血功能异常以及过度抗凝都有造成出血的风险。脑静脉窦血栓形成虽然罕见但也需要引起注意，当新冠病毒感染患者出现头痛、意识障碍、局灶性神经功能缺损时应对新冠相关脑血管疾病保持高度怀疑。
脑炎/脑膜炎
脑炎/脑膜炎是指由病原体感染或自身免疫过程引起的以脑实质和(或)脑膜为主的脑部炎症，可造成严重的神经功能障碍。新冠病毒可通过引起全身炎症反应破坏血脑屏障或直接侵犯神经等方式引发新冠相关脑炎。值得注意的新冠相关脑炎全年龄段均可发病，且在中老年人群中较为常见，但其发病率较低，仅为存在神经系统症状患者中的2.2%。根据尸检分析，脑水肿患者脑组织中发现SARS-CoV-2。McAbee等人报告了一例脑炎病例，脑脊液中SARS-CoV-2阳性，并伴有红细胞和白细胞的增加。北京地坛医院团队通过基因组测序证实SARS-CoV-2感染患者的脑脊液中SARS-CoV-2阳性，从而证实了新冠病毒性脑炎。即使不是所有患者的脑脊液中均可检出SARS-CoV-2阳性，但患者神经系统损伤症状仍然可能为SARS-CoV-2相关的神经系统并发症。
(图)新冠患者罹患脑炎的年龄分布
图源：Islam MA, Cavestro C, Alam SS, Kundu S, Kamal MA, Reza F. Encephalitis in Patients with COVID-19: A Systematic Evidence-Based Analysis. Cells. 2022 Aug 18;11(16):2575. doi: 10.3390/cells11162575. PMID: 36010650; PMCID: PMC9406394.
罹患新冠相关脑炎可能会出现以下五方面的临床表现，其中意识障碍、癫痫、头痛、精神状态和定向障碍为常见的表现，临床观察发现部分患者可表现为烦躁、胡言乱语、幻觉等颞叶受累症状为主，部分患者以表情淡漠、嗜睡、双手摸索等额叶受累症状为主，具有较大异质性，另外往往伴有电解质紊乱。
(图)新冠相关脑炎临床表现
因此，当出现以上情况时应提高警惕并及时就医进行病毒性脑炎的相关评估，进行如颅脑MRI、脑脊液分析、脑电图等相关检查。尤其是患有高血压、糖尿病、肥胖以及其他神经系统疾病的患者更不能掉以轻心。由于新冠病毒会扰乱机体的免疫功能，因此不仅仅是新冠病毒导致的病毒性脑炎，自身免疫性脑炎和其他病原体如带状疱疹病毒引起的脑炎也需要引起注意。
副感染性脑病
副感染性脑病是系统性感染性疾病继发的急性脑病综合征，机制尚不清楚，目前认为不是由病毒直接侵袭CNS引起，也不属于适应性免疫介导的特异性自身免疫反应。副感染性脑病既不是感染性脑炎，也不是抗神经抗体介导的自免脑炎，被认为是“第三种脑炎。可能机制为：个体的遗传背景之上，COVID-19感染产生“细胞因子炎症风暴”，细胞因子风暴导致的炎性综合征。以影像与临床表现为参考的临床分类：急性坏死性脑病;伴胼胝体压部可逆性病变的轻度脑病综合征;伴/不伴屏状核病变的发热感染相关癫痫综合征。COVID-19相关急性坏死性脑病就属于副感染性脑病的一种，可在感染后数天至数周内出现，其神经功能恶化非常迅速，为急性发展的多灶性双侧和对称性坏死病变，常累及深部灰质，丘脑等。临床表现为意识水平快速下降可在数天内昏迷、局灶神经功能缺损及癫痫发作，并可发生脑出血、脑水肿和昏迷及全身性表现，如呼吸衰竭、肝功能障碍和腹泻甚至多脏衰竭。
急性坏死性脑病虽然比较罕见且可能痊愈但患者总体结局较差，脑干受累者预后更差且增加了死亡的风险，因此仍需要保持高度关注。
(图)副感染性脑病常见辅助检查表现
由于急性坏死性脑病在儿童中较为多见且具有遗传易感性，因此当儿童或者家族中有同类患者并出现上述表现时更需要高度注意。目前急性坏死性脑病的治疗方案为尽早使用皮质类固醇类药物、静脉注射免疫球蛋白或进行血浆置换等免疫调节手段，可使用托珠单抗或丝氨酸蛋白酶抑制剂同时配合降温治疗。值得注意的是接种疫苗、使用抗病毒药物等或可对其进行预防。考虑到脑病及脑炎的危险性，所有COVID-19患者出现精神状态改变、癫痫发作或昏迷时均应提高警惕并及时送医。
(图)COVID-19相关脑炎/脑病的早期识别
中枢神经系统脱髓鞘性疾病
中枢神经系统脱髓鞘疾病是以中枢神经系统多灶性和炎性脱髓鞘为主的一类自身免疫性疾病。研究表明新冠病毒感染也是中枢神经系统脱髓鞘疾病的风险因素，其可诱导脱髓鞘疾病的发生，加重原有此类疾病患者的病情，增加死亡风险。研究报告新冠病毒相关中枢神经系统脱髓鞘疾病在新冠感染后几周或在早期出现，且多为脑炎或脑脊髓炎，其典型症状为嗜睡、感觉异常、意识丧失以及癫痫发作。其他表现如视神经脊髓炎谱系障碍、多发性硬化相对少见，其临床症状多为无力、感觉异常、反射减退、尿潴留等自主神经障碍、眼痛头痛、喷射性呕吐以及视觉变化与视力损害。临床遇到此类患者应及时进行相关抗体检测明确诊断，在治疗方面可选用皮质类固醇或静脉注射免疫球蛋白等方式。
其他神经系统疾病
脊髓炎：副感染机制。新冠病毒感染后部分患者表现为脊髓受损症状和体征，脊髓MRI可正常亦可异常，脑脊液炎症因子水平明显升高，多数患者在给予糖皮质激素及血浆置换治疗后症状改善。
自身免疫性脑炎：新冠病毒感染可诱发自身免疫性脑炎，目前临床观察到脑脊液同时检测出自身免疫性脑炎抗体和新冠病毒序列的病例，因此表现为脑病或者脑炎的新冠感染患者，还应考虑到该疾病的可能性。
周围神经病：GBS、Miller-Fisher综合征和多发性颅神经炎等，免疫诱导机制。
肌病：无力/乏力或肌痛、肌萎缩，发生率7%，是疾病恶化独立预测因素之一。心脏/横纹肌损伤标志物在重症患者中显著升高。肌肉活检无病毒直接侵害证据。注意药物性肌病。
(供稿：神经内一科 )
